追问新知 | 徘徊于沉睡与快感之间的老药，会让抑郁症患者重获新生吗？
追问按
“老药新用”作为一种药物开发策略，不仅可以开发已有适应症之外的新用途，还可以更好地了解药理机制和疾病的发生原因。而在抗抑郁药物的研发历史中，有这样一种化学物质，它从上世纪60年代战场上的“明星麻醉剂”，变成人人喊打的致幻毒品，而在本世纪初，这个化合物又旧物新生，被科学家发现了在治疗抑郁症上的巨大潜力。氯胺酮，这种之前被大众称为“K粉”的毒品，正吸引着无数科学家破解它在抗抑郁方面的特别功效。
氯胺酮的“黑历史”
在国内，氯胺酮有很多江湖别名，比如“K仔”、“K粉”和“克他命”，不过简单粗暴地将它归为毒品，不禁有些草率了。氯胺酮的故事始于上世纪50年代，彼时医学界发现了新的麻醉药：苯环己哌啶 （PCP）。然而，科学家很快就发现这种环己胺类药物存在严重的不良反应，比如导致高度兴奋和严重精神疾病。制药公司希望能在PCP衍生物中找到不良反应更小的麻醉药物来替代PCP。60年代，一种编号为Ci-581的化合物凭借其短效、安全性高且具有良好麻醉作用逐步淘汰了PCP，广泛应用于临床，这种化合物后被命名为氯胺酮。当时的氯胺酮作为麻醉剂，还会让使用者产生“分离性感觉”，受试者描述他们感受不到自己有胳膊或腿，还有人描述用药之后像是死去了般，并产生了生动的幻觉，由此，科学家为氯胺酮创造了一个术语——分离麻醉。
这样的致幻和分离性体验也为之后氯胺酮的滥用埋下了伏笔。在六七十年代，氯胺酮凭借其快速镇静、止痛以及短期副作用小的优势成为战场上的明星药物。然而很快，氯胺酮就遭到了滥用，很多人为了体验和追求“灵魂出窍”的致幻快感，开始主动使用氯胺酮。不法分子将氯胺酮制成了白色细结晶体粉末状（临床上为注射液）以便运输和贩售，K粉的称呼由此而来。氯胺酮自此迅速滥用于世界各地的娱乐场所，随之而来的不良反应也如猛兽般侵袭着滥用者的身体和精神。除了吸食者迷恋的致幻感和分离性体验，长期滥用氯胺酮还会损害他们的中枢神经系统、肾脏及泌尿系统、呼吸系统，更会损伤认知功能，导致其记忆丧失和罹患精神疾病。各国开始迅速管制氯胺酮的使用，并将其列为管制药品。
▷ 左为临床上所使用的盐酸氯胺酮注射液，右为不法贩售的“K粉”，图片来源于公开资料
这段轰轰烈烈的“黑历史”在本世纪初迎来了新篇章。科学家在探索速效抗抑郁药的过程中，发现了氯胺酮这个潜在药物。在抑郁症的常规药物治疗中，最常使用的单胺类靶点药物往往起效甚慢，一般要连续吃一个月左右才能有效，而且疗效有时也不尽人意。在一次针对抑郁症患者的临床试验中，研究人员意外发现亚麻醉剂量的氯胺酮能使患者的抑郁症状得到快速缓解。由此，对于氯胺酮快速抗抑郁机制的研究纷沓而至。
难治性抑郁症患者的“救星”？
在全球范围内，自杀是死亡的主要原因之一，尤其在年青人群中。有自杀想法的人往往伴有严重抑郁障碍，表现为一系列身体、认知和情绪症状，社会心理残疾和功能障碍。过往研究中，氯胺酮表现出可以快速减少自杀意念，它的潜在抗自杀和抗抑郁作用或许能成为难治性抑郁症的新曙光。在26例难治性抑郁症患者中开展的临床试验结果显示，氯胺酮除了可以快速改善抑郁症状外，还可以在单次给药24小时内消除或缓解自杀意念。而对于急性发作期的抑郁症患者，氯胺酮也能救人于水火之中。在对急诊室抑郁症患者进行的研究中，14名伴有自杀意念的难治性抑郁症患者接受了静脉推注低剂量氯胺酮（0.2mg/kg），在两分钟内，他们的自杀意念便开始消退，而在给药40分钟后，氯胺酮的抗抑郁作用开始起效，且他们的自杀量表的评分持续改善超过十天。
▷ 上图：患者在单次亚麻醉量输注氯胺酮24小时后，蒙哥马利抑郁评定量表得分显著降低，下图为重复输注的研究结果，图片来源：doi: 10.1016/j.biopsych.2009.04.029
随着研究的深入，科学家发现氯胺酮可能具有独立于抗抑郁作用的抗自杀作用。氯胺酮抗自杀作用具有特异性，这表明在其他伴有急性自杀风险的精神疾病中（比如精神分裂症），氯胺酮或许也能有“一番作为”。
氯胺酮能不能为身处深渊的患者开辟光明之路，除了需要更多临床试验外，还需要持续不断地探索它的药理作用机制以及挖掘抑郁症发生的内在原因。
在脑区和神经回路中寻找答案
与传统抗抑郁药不同，氯胺酮不会直接影响大脑中5-羟色胺（血清素）水平。血清素与情绪调控有关，因此，过往的药物研究关注于调高大脑内血清素水平，以此改善抑郁情绪。而对氯胺酮的研究发现，它是与另一种化学物质谷氨酸相互作用。这种化学物质通常与情绪调节无关，而是与大脑可塑性相关。因此，很多科学家认为氯胺酮可能是通过促进新神经连接的生长来快速缓解抑郁症症状。
谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，而谷氨酸能神经调节异常可能是诱导抑郁症症状的关键因素之一。这种异常包括谷氨酸水平的改变以及谷氨酸受体的变异。在大脑中，谷氨酸的受体主要有两种：NMDA受体和AMPA受体，这些受体介导着谷氨酸快速兴奋性突触传递。氯胺酮是一种NMDA受体的非竞争性通道阻滞剂。NMDA受体的功能与AMPA受体关系紧密，当AMPA受体激活后，导致突触后膜去极化，使NMDAR通道孔开放，这是氯胺酮阻断NMDAR通道的必要前提。
尽管大多数对氯胺酮抗抑郁功效的假设依赖于其抑制NMDA受体的作用，但现在研究也开始关注起AMPA受体活性。氯胺酮让AMPAR传递兴奋信号，随后导致了神经可塑性相关通路的激活，例如那些受脑源性神经营养因子（BDNF）调节的通路。而抑制NMDAR可能会影响BDNF的产生，导致AMPAR的上调。这些机制可能共同导致与抑郁症相关的大脑回路中的兴奋性突触。
对于介导氯胺酮快速抗抑郁作用的大脑区域，科学家目前也在积极探索中。此前有研究初步证明了将氯胺酮微量注入边缘下前额叶皮质（IL-PFC），就可产生快速和持续的抗抑郁作用。形态学的研究结果发现，单剂量的氯胺酮可以增加内侧前额叶皮质中V层锥体神经元细胞的树突棘的数量。
▷ 蓝色部分为大脑前额叶皮质区域，图片来源：Wikimedia Commons
此外，还有研究表明外侧缰核介导着氯胺酮的快速抗抑郁作用。在我们大脑中，外侧缰核介导了人的大部分负面情绪：恐惧、紧张、焦虑等。浙江大学胡海岚团队发现氯胺酮能通过抑制NMDAR，阻断外侧缰核神经元的簇状放电。而利用氯胺酮操控外侧缰核神经元，减少其簇状放电，便能直接减轻抑郁症状。从神经生物学、药理学和结构成像的研究中，我们离解开氯胺酮快速缓解抑郁症状的机制越来越近。科研人员也正根据这些不断突破的知识开发快速高效、低副作用的抗抑郁药物。
获益与风险的“角逐”
“一小时快速起效，两分钟重拾生命意义”的标题固然夺人眼球，但是和其他“神药”的诞生一样，在研发出完美衍生物之前，氯胺酮在难治性抑郁症患者中的使用需要经历获益与风险的慎重评估。2019年，美国FDA正式批准将艾氯胺酮鼻腔喷雾剂用于难治性抑郁症的标准疗法，艾氯胺酮是氯胺酮的一种对映异构体。对这个目前唯一一款问世的氯胺酮衍生药物，医学界各方也表达了不同的关心与忧虑。
有研究人员认为，氯胺酮的治疗数据存在局限性，已有的研究侧重于短期疗效评估，缺乏长期效果以及潜在风险的数据。此外，速效抗抑郁的“外表”很容易让患者忽视其长期存在的副作用。首当其冲的便是解离感，越来越多的临床医生对此抱有担忧，对于抑郁症患者来说，解离感可能会对其产生长期影响，而这也是目前研究的空白之处。此外，临床医生已经观察到了部分患者出现呼吸急促和胸痛等症状。斯坦福大学的卡罗琳·罗德里格兹（Carolyn Rodriguez）医生指出：“对于像氯胺酮这样会影响心率和血压的药物，详细记录患者的心脏病史、实验室筛查评估以及在输注期间进行监测尤为重要。”
人们对于致幻感觉的好奇，让氯胺酮作为新型抗抑郁药物在研发之初便备受瞩目。尽管老药新用早已不是新鲜事，但是从人人喊打的“K粉”到难治性抑郁症的“救星”，氯胺酮的“重生”也让停滞许久的抑郁症研究再次起航。庞大的患者人数、沉重的疾病负担让全世界期待着“神药”的降临，而对科学家来说，研究氯胺酮更是一个需要慎重对待的神经药理学探索之旅。致幻药物的临床应用需要慎之又慎，严格管控，就像站在如大脑般错综复杂的迷宫面前，你不知道下一步是绿洲，还是深渊。
作者：Jiahui
编辑：立夏，EY
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